Elmiron: un eșec al vederii | Levin Papantonio Rafferty - Avocați pentru vătămări corporale

Elmiron: un eșec al vederii

O explozie de studii recente din mai multe centre medicale universitare a expus recent că utilizarea medicamentului eliberat pe bază de prescripție medicală Elmiron® poate duce la eșecul vederii pacienților, până la și inclusiv la orbirea legală. Elmiron® este numele de marcă al pentosanului polisulfat de sodiu („PPS”), un medicament fabricat și distribuit de Janssen Pharmaceuticals. A fost comercializat de aproape douăzeci și cinci de ani și a avut ca rezultat vânzări de miliarde de dolari pentru Janssen. Cele mai vechi studii clinice pentru Elmiron® din anii 1990 au dezvăluit nu numai eficacitate dubioasă, ci și o serie de evenimente adverse, inclusiv probleme oftalmologice. Acum, mai mult de două decenii mai târziu, mai multe studii au relevat o nouă boală oculară, „maculopatia retiniană”, la numeroși pacienți care au luat Elmiron®. Cercetările referitoare la această boală arată că boala este nu numai ireversibilă, ci și progresivă și poate duce la eșecul vederii centrale și chiar la orbire.

Cu proprietăți anticoagulante similare cu heparina, Baker Norton Pharmaceuticals a cercetat inițial medicamentul ca anticoagulant, dar în cele din urmă a dezvoltat medicamentul și a depus cererea de aprobare cu o altă indicație. Principala indicație pentru medicament este tratamentul unei afecțiuni rare cunoscută sub numele de cistită interstițială („IC”), cunoscută și sub numele de sindromul durerii vezicii urinare. IC este o afecțiune foarte puțin înțeleasă, ale cărei simptome includ durerea cronică a vezicii urinare, frecvența urinară, urgența urinară și actul sexual dureros.[1]  Administrația Statelor Unite pentru Alimentație și Medicamente („FDA”) a aprobat Elmiron® pentru indicația IC în septembrie 1996.

Baker Norton a fost cumpărat în cele din urmă de Teva Pharmaceuticals, care a acordat licența Elmiron® la ceea ce este acum Janssen Pharmaceuticals. Vânzările globale pentru Elmiron® sunt, comparativ cu alte medicamente majore, relativ modeste: aproximativ 300 de milioane de dolari pe an în vânzări.[2]  În timp ce brevetul de utilizare pentru Elmiron® a expirat de aproape un deceniu, Janssen este singura companie care comercializează PPS și nu există produse generice disponibile în Statele Unite.

Încă de la începuturile sale, Elmiron® a fost afectat de probleme legate de eficacitatea medicamentului pentru unica sa indicație (IC). La 27 ianuarie 1993, FDA a emis prima sa scrisoare de non-aprobare pentru Elmiron®, citând probleme nu numai cu rezultatele studiilor clinice pentru Elmiron, ci și unii dintre anchetatorii studiilor clinice care au efectuat studiile.[3]  În 8 noiembrie 1991, Revizuirea și evaluarea statistică referitoare la studiile clinice pentru Elmiron®, FDA Reviewer a spus destul de direct: „Dovada eficacității Elmiron pentru tratamentul cistitei interstițiale este foarte slabă”.[4]  Din cauza insuficienței dovezilor de eficacitate, FDA a solicitat lui Baker Norton să efectueze un studiu clinic suplimentar fără acei anumiți anchetatori care au efectuat studiile clinice anterioare.[5]  Baker Norton a refuzat să efectueze studiul clinic suplimentar și, în schimb, a re-analizat datele din cele două studii clinice esențiale.[6]  După revizuirea acestei re-analize, FDA a emis o a doua scrisoare de neaprobare pentru Elmiron®, deoarece informațiile erau „inadecvate și cererea nu este aprobabilă” și a solicitat din nou sponsorului să efectueze un alt studiu clinic.[7]  Baker Norton a refuzat din nou să efectueze studiul clinic suplimentar.[8]  După o întâlnire cu FDA, sponsorul a fost de acord să efectueze o revizuire a bazei de date de utilizare necontrolată a compasiunii (de exemplu, nu un studiu clinic) în încercarea sa de a confirma afirmațiile sale cu privire la eficacitatea medicamentului.[9] 

Această revizuire a datelor a fost complet neorbită și necontrolată; ca rezultat, FDA Reviewer în cea de-a treia rundă de analize statistice a observat: „În consecință, nu există proceduri statistice care să poată fi utilizate pentru a evalua fără echivoc dacă rezultatele observate în aceste date sunt rezultatul efectului placebo sau al utilizarea lui Elmiron. ”[10]   Revizuitorul a stabilit că nu se poate spune că dovezile sunt suficiente pentru a stabili că medicamentul ar trebui aprobat: „Decizia de reglementare pentru acest produs nu este clar. După luarea în considerare a faptelor statistice și științifice, acest NDA nu este aprobabil. ”[11]  Cu toate acestea, deoarece au existat dovezi de eficacitate pentru un subgrup mic de pacienți studiați, examinatorul a emis o recomandare caldă pentru aprobare în februarie 1996.[12]   FDA a emis aprobarea NDA pentru Elmiron® pe 26 septembrie 1996.[13]

Odată ce medicamentul a fost pe piață, utilizarea sa s-a extins la o populație mult mai largă decât cea studiată în cele două studii clinice pivot și în analiza bazei de date a utilizării compasionale. Pe măsură ce populația clinică a crescut, a devenit evident că Elmiron® în utilizarea clinică a avut o eficacitate discutabilă pentru tratamentul IC. În 2003, un studiu clinic care a comparat Elmiron® cu un medicament în curs de dezvoltare a stabilit că niciunul dintre medicamente nu a oferit vreun beneficiu pentru majoritatea pacienților cu IC.[14]  Mai mult de un deceniu mai târziu, un studiu clinic multicentric mult mai mare, de asemenea, nu a găsit nicio diferență statistic semnificativă între placebo și Elmiron® în ceea ce privește reducerea simptomelor IC: „Rezultatele acestui studiu la o populație largă de pacienți cu simptome compatibile cu interstițiale cistita nu a evidențiat niciun efect de tratament față de placebo pentru pentozanul polisulfat de sodiu. "[15]

Din 2016 până în 2018, oftalmologii de la Emory University Eye Center au observat ceea ce au descris ca o nouă boală a ochilor, „maculopatia retiniană”, la numeroși dintre pacienții lor. A existat un aspect comun în rândul pacienților afectați: utilizarea Elmiron®. Studiul Emory a analizat 6 pacienți cu expunere extinsă la Elmiron®. Medicii au analizat imagistica retiniană avansată a fiecăruia dintre cei 6 pacienți și au observat la fiecare pacient o formă de distrofie tipar care nu era în concordanță cu formele de maculopatie identificate anterior. Ei au descris modelul observat ca având o zonă anormală foarte delimitată în regiunea centrală a maculei, caracterizată prin acumularea de leziuni. Principalele reclamații ale persoanelor din studiu au fost pierderea vederii cu lumină scăzută, diminuarea generalizată a vederii, dificultăți de citire și dificultăți generale în vederea aproape. Pe măsură ce cercetătorii Emory au cercetat vechile fișiere FDA referitoare la procesul de aprobare Elmiron® în anii 1990, au descoperit că au existat numeroase rapoarte de evenimente adverse din analiza bazei de date a utilizării compasiune în care au fost raportate probleme semnificative cu ochii, inclusiv nevrită optică, ambliopie și hemoragia retiniană.[16] 

După Studiul Emory, numeroși alți cercetători au început să revizuiască înregistrările pentru pacienții lor și au ajuns la concluzii similare, inclusiv în cadrul studiului, care a constatat că aproape 25% dintre pacienții cu utilizare pe termen lung a Elmiron® aveau dovezi ale deteriorării retinei.[17]  Un studiu de prevalență efectuat în afara Universității din California, Los Angeles (UCLA) a constatat o prevalență remarcabilă a maculopatiei la pacienții studiați cu Elmiron®: „O prevalență de 20% în această cohortă de studiu sugerează un risc semnificativ de toxicitate maculară pentru PPS- pacienți tratați. ”[18]  Într-un alt studiu, cercetătorii au identificat 10 pacienți cu expunere la Elmiron® care au avut probleme de vedere similare, dar au remarcat, de asemenea, că niciunul dintre cei 156 de indivizi pe care i-au observat cu IC, dar fără expunere la Elmiron®, a dezvoltat probleme de vedere.[19]  O publicație a descris, de asemenea, că maculopatia retiniană, odată stabilită în curs, a continuat să se înrăutățească, chiar și după întreruperea tratamentului cu Elmiron®.[20] 

Cercetătorii de la Cleveland Clinic au discutat despre biomecanismul prin care medicamentul poate provoca maculopatie pigmentară. Înțelegerea actuală a modului în care Elmiron tratează CI este că reduce inflamația din epiteliul vezicii urinare, ceea ce poate reduce presiunea care cauzează durere, frecvența și urgența urinară. Acest lucru se întâmplă prin efectul pe care medicamentul îl are asupra factorilor de creștere a fibroblastelor (FGF), care sunt, de asemenea, implicați în semnalizarea în țesuturile retiniene, în special în modul în care retina se repară. Deoarece modificările primare ale ochiului apar în epiteliul retinian care alcătuiește macula, este probabil ca medicamentul fie să provoace leziuni celulare directe datorită efectului său asupra căii FGF, fie ca să inhibe mecanismul prin care retina se repară în mod natural.[21]

Maculopatia retiniană este o boală foarte gravă, progresivă, care poate afecta capacitatea pacientului de a se concentra și poate duce la zone întunecate sau foarte neclare în centrul vederii („pierderea vederii centrale”).[22]   Potrivit cercetătorului principal Emory, Dr. Nieraj Jain: „[P] pacienții tind să sufere de probleme vizuale subiective semnificative, cum ar fi probleme de citire sau de adaptare la iluminarea slabă, la orbire și la punctele oarbe. În stadii avansate, afecțiunea poate duce la dizabilități profunde, unii pacienți îndeplinind criteriile de orbire legală. ”[23]  Motivul pierderii vizuale este că afecțiunea provoacă „pierderea severă a epiteliului retinian cu pierderea fotoreceptorului” și se poate extinde dincolo de macula până la periferia îndepărtată a retinei.[24]  Afecțiunea poate continua să progreseze, deoarece medicamentul poate fi sechestrat în epiteliul retinei sau poate fi începută afectarea celulară ireversibilă în timp ce pacientul se afla pe medicament, iar efectele clinice ale afectării pot continua să se concretizeze în timp.[25]

Vârsta medie a apariției IC este de 51 de ani și apare în primul rând (dar nu exclusiv) la femei.[26]  „Din păcate, maculopatia pigmentară care pune în pericol viziunea identificată în acest studiu [Emory] este ireversibilă, iar pierderea vederii de această natură nu poate fi recuperată.”[27]  Janssen știa sau ar fi trebuit să știe încă de la începuturile Elmiron® că PPS este „activ din punct de vedere optic”.[28]  În ciuda cunoștințelor despre hemoragia retiniană și alte evenimente adverse oftalmice foarte grave de la mijlocul anilor 1990, Janssen nu a avut niciun avertisment în eticheta Elmiron® până când a modificat în cele din urmă eticheta pentru a include o avertizare „Schimbări pigmentare ale retinei” în iunie 2020.

Într-un interviu acordat în 2018 la conferința anuală a Academiei Americane de Oftalmologie, Dr. Jain a prezentat următoarele recomandări pentru medicii care tratează pacienții cu Elmiron® cu simptome ale maculopatiei induse de medicamente:

Recomandarea mea este să fii conștient de droguri. Dacă vedeți un pacient pe el, faceți imagistica multi-modală; trimiteți-l specialistului local în retină dacă aveți nevoie. Și, dacă utilizează medicamentul și au rezultatele, recomandăm în prezent pacienților noștri să nu mai ia medicamentul.[29]

Nu există un tratament cunoscut pentru tratarea maculopatiei induse de medicamente, potrivit dr. Jain.[30]

Este un principiu fundamental al tratamentului etic al medicamentului că medicii sunt capabili să cântărească riscurile față de beneficiile medicamentului. În cazul Elmiron®, așa cum a observat FDA, medicamentul nu a avut studii clinice în procesul de aprobare FDA, care au arătat un beneficiu semnificativ statistic pentru brațul pacienților care au primit Elmiron®, mai degrabă decât placebo. Numeroase studii post-punere pe piață au confirmat ceea ce FDA a suspectat încă de la început, dar a permis comercializarea Elmiron® pe baza fragmentelor de eficacitate derivate din analiza bazei de date a utilizării compasionale. Cu toate acestea, aceeași bază de date a dezvăluit rapoarte de evenimente adverse legate de ochi și nici Baker Norton și nici Janssen nu au avertizat vreodată despre vreo problemă cu ochii până doi ani după publicarea Studiului Emory. Având în vedere populația de pacienți tratați cu acest medicament și ratele de prevalență observate, este probabil ca numărul pacienților cu Elmiron® cu această maculopatie retiniană să fie de mii.

Litigiile sunt în prezent în stadii foarte timpurii, cu o mână de cazuri depuse în mai multe locuri diferite din țară. Nu există, deocamdată, o procedură de litigare multi-districtuală pentru litigiul Elmiron® și este prea devreme pentru a prezice când sau dacă se va forma un MDL. Deoarece litigiile privind delictele în masă nu au fost consolidate, este important ca avocatul cu un potențial client Elmiron® să se asigure și să ordoneze înregistrările corecte, să confirme diagnosticul corect și utilizarea produsului și, dacă este necesar, să asocieze avocați care dezvoltă răspunderea și aspecte generale de cauzalitate ale cazului Elmiron® printr-o descoperire robustă.

Încă de la începuturile sale, Elmiron® a fost un medicament cu eficacitate deosebită. Numeroși cercetători din mai multe centre academice au descoperit și confirmat acum riscuri foarte grave ale medicamentului, care pot include pierderi semnificative ale vederii și chiar orbire pentru acei pacienți care au luat medicamentul în speranța că ar ajuta la durerea lor cronică a vezicii urinare. În timp ce Janssen Pharmaceuticals a primit venituri de miliarde de dolari din acest medicament, sute de mii de pacienți care sperau că va ajuta au fost expuși riscului nedezvăluit de deteriorare a ochilor. Pierderea vederii acelor pacienți este rezultatul eșecului vederii al sponsorilor medicamentului Elmiron®.  

* Autor: Timothy M. O'Brien este acționar principal la Levin, Papantonio, Thomas, Mitchell, Rafferty & Proctor, certificat de PA în proces civil, domnul O'Brien se concentrează pe răspunderea produselor complexe și litigiile de mediu și este Avocat Levin Papantonio care conduce proiectul Elmiron®.

 

[1] Dasgupta J., și colab., Cistita interstițială / sindromul durerii vezicii urinare: o actualizare, Maturitas 2009; 64(4): 212-17.

[2] Medicamente orfane în Statele Unite: exclusivitate, prețuri și populații tratate, Institutul IQVIA pentru Științe ale Datelor Umane Decembrie 2018: p. 6.

[3] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 01 scrisoare de la directorul interimar Paula Borstein, MD, către Edward R. Gubish, Ph.D., vicepreședinte, afaceri de reglementare, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., pp. 27-1993.

[4] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 11/08/1991 Statistical Review and Evaluation for Elmiron (pentosan polysulfate sodium), p. 3.

[5] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 01 scrisoare de la directorul interimar Paula Botstein, MD, către Edward R. Gubish, Ph.D., vicepreședinte, afaceri de reglementare, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., p. 27.

[6] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 2 Revizuirea statistică și medicală a unui amendament la noua cerere de medicamente pentru Elmiron® (Pentosan Polysulfate), p. 22.

[7] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 10/29/1994 scrisoare de la directorul adjunct Paula Botstein, MD, către Jane H. Hsaio, dr., Director de reglementare, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., p. 1.

[8] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 2 Revizuirea statistică și medicală a unui amendament la noua cerere de medicamente pentru Elmiron® (Pentosan Polysulfate), p. 22.

[9] Id-ul. la pp. 4-5.

[10] Id-ul. la p. 32.

[11] Id-ul. la p. 44.

[12] Id-ul. la pp. 44-45.

[13] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 09 scrisoare de la directorul interimar, Paula Bostein, MD, către Ed Mitchell, Ph.D., vicepreședinte, afaceri de reglementare, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc, p. 26.

[14] Sant GR, și colab., Un studiu clinic pilot de polisulfat de pentosan oral și hidroxizină orală la pacienții cu cistită interstițială, J Urol 2003; 170(3): 810-15.

[15] Nickel JC, și colab., Polisulfat de pentosan pentru tratamentul cistitei interstițiale / sindromului durerii vezicii urinare: perspective dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, J Urol 2015; 193(3): 857-62.

[16] Pearce WA, și colab., Maculopatia pigmentară asociată cu expunerea cronică la polisulfat de sodiu pentosan, Oftalmologie 2018; 125: 1793-1802.

[17] Hanif AM, și colab., Spectrul fenotipic al maculopatiei asociate cu sodiu polisulfat de sodiu: un studiu multi-centru, JAMA Oftamol 2019; 137: 1275-82; Academia Americană de Oftalmologie. Mai multe dovezi care leagă medicația comună a vezicii urinare la o afecțiune a ochilor care amenință vederea: un nou studiu arată că aproximativ un sfert dintre pacienții cu expunere semnificativă la medicament prezintă semne de deteriorare a retinei. ScienceDaily, 12 octombrie 2019, www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191012141218.htm.

[18] Wang D, și colab., Maculopatia asociată cu Pentosan: Prevalență, linii directoare de screening și spectrul constatărilor pe baza analizei prospective multimodale, Poate J Oftalmol 2020; 55(2): 116-25.

[19] Foote J, și colab., Expunerea cronică la polisulfat de sodiu pentosan este asociat cu modificările pigmentare ale retinei și pierderea vederii, J Urol 2019; 201 (4S, supliment): e688.

[20] Huckfeldt RM, și colab., Maculopatie progresivă după întreruperea polisulfatului de sodiu Pentosan, Lasere chirurgicale oftalmice și retină imagistică 2019; 50(10): 656-659.

[21] Greenlee T, și colab., Re: Pearce și colab.: Maculopatia pigmentară asociată cu expunerea cronică la polisulfat de sodiu pentosan, Oftalmologie 2019; 126) 7): e51.

[22] Hanif AM, și colab., Spectrul fenotipic al maculopatiei asociate cu sodiu polisulfat de sodiu: un studiu multi-centru, JAMA Oftamol 2019; 137: 1275-82.

[23] Stuart, A, Macosopatie de polisulfat pentosan: un mascaret evaziv, Revista Eyenet 2020 (mar); 28-30, la 28.

[24] Id-ul. la 28.

[25] Id-ul. la 29.

[26] Patel R, și colab., Incidența și caracteristicile clinice ale cistitei interstițiale în comunitate, Int Urogynecol J Pelvis Floor Dysfunc 2008; 19(8): 1093-96.

[27] Ferguson, TJ și colab., Utilizarea cronică a poliosulfatului de sodiu Pentosan asociat cu riscul de boli care amenință vederea, Intl Urogynecol J 2019; 30: 337-38.

[28] United States Food & Drug Administration, NDA 20-193, 04/09/1993, memo de la Sander W. Bellman, Director, Chemistry Brach către Patricia Stewart, Reviewing Chemist.

[30] Stuart, A, Macosopatie de polisulfat pentosan: un mascaret evaziv, Revista Eyenet 2020 (mar); 28-30, la 30.